希望之城研發(fā)的細(xì)胞療法在消滅癌細(xì)胞方面取得了顯著成效，且副作用極小。近日，這一振奮人心的試驗(yàn)結(jié)果已在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）期刊上發(fā)表。

盡管免疫療法在治療前列腺癌上仍面臨重重難關(guān)，但希望之城研究人員所開(kāi)發(fā)的嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞療法在晚期前列腺癌患者中的首次人體I期試驗(yàn)已初露鋒芒，其療效顯著且副作用極小。

本次試驗(yàn)成功運(yùn)用 CAR T 細(xì)胞療法，為 14 名前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）陽(yáng)性的患者帶來(lái)了治愈的希望。這些患者均患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散至前列腺以外的部位，且對(duì)激素治療產(chǎn)生了耐藥性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年有超過(guò) 3.4 萬(wàn)名男性因患有這種類型的前列腺癌而離世。中國(guó)則每年約有 4.7 萬(wàn)名男性死于前列腺癌。

Tanya Dorff 醫(yī)學(xué)博士（右）和 Saul Priceman 博士

希望之城血液學(xué)及造血細(xì)胞移植系副教授 Saul Priceman 博士率領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出了一種針對(duì)前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）的CAR T細(xì)胞療法。這種抗原在前列腺癌患者體內(nèi)高度表達(dá)。在治療過(guò)程中，首先會(huì)從患者的血液中提取出免疫細(xì)胞，也就是T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)這些細(xì)胞重新進(jìn)行編程，使它們能夠識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞表面的PSCA蛋白。最終，這些經(jīng)過(guò)改造的CAR T細(xì)胞會(huì)被重新注入患者體內(nèi)，以摧毀癌細(xì)胞。

Tanya Dorff

泌尿生殖系統(tǒng)疾病項(xiàng)目主任、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)與治療研究系教授 Tanya Dorff 醫(yī)學(xué)博士對(duì)此表示，“前列腺癌被稱為‘免疫荒漠’——由于腫瘤內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量稀少，其腫瘤微環(huán)境很難通過(guò)免疫療法進(jìn)行治療。要克服這一難題，需要非常強(qiáng)大的手段。我們的研究顯示，希望之城的 CAR T 細(xì)胞療法在治療前列腺癌方面可能邁出了重要一步，離實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)更近了?！?

研究小組表示，這項(xiàng)試驗(yàn)的初步主要發(fā)現(xiàn)是，PSCA 引導(dǎo)的 CAR T 細(xì)胞可能對(duì) mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）具有顯著療效。這一重要突破為繼續(xù)開(kāi)發(fā)針對(duì)這類患者的細(xì)胞免疫療法帶來(lái)了希望，因?yàn)楫?dāng)前他們確實(shí)缺乏其他有效的治療手段。

該試驗(yàn)旨在評(píng)估該療法的安全性，探究其劑量限制性毒性（即因副作用而限制治療劑量的因素），并收集關(guān)于該療法療效的初步數(shù)據(jù)。

患者接受了1億個(gè) CAR T 細(xì)胞的單次輸注，而在此之前并未進(jìn)行淋巴消耗化療（這是血癌治療中常用的方法，旨在提高 CAR T 細(xì)胞治療的療效）。鑒于這是首次人體CAR T細(xì)胞試驗(yàn)，因此對(duì)患者單獨(dú)使用 CAR T 細(xì)胞的安全性進(jìn)行評(píng)估非常重要。

在給予患者同等劑量的 CAR T 細(xì)胞并伴隨淋巴消耗治療后，患者出現(xiàn)了膀胱炎這一副作用，表現(xiàn)為膀胱受到刺激。Dorff 博士對(duì)此解釋稱，由于膀胱中也存在 PSCA，因此 CAR T 細(xì)胞可能錯(cuò)誤地攻擊了膀胱細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。為應(yīng)對(duì)此問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在后續(xù)研究中增設(shè)了一個(gè)新組別，通過(guò)降低淋巴消耗的劑量，成功減輕了這種毒性反應(yīng)。

研究結(jié)果

在參與研究的 14 名患者中，有 4 名患者的 PSA 水平成功降低，這一指標(biāo)是前列腺癌病情進(jìn)展的重要血清標(biāo)志物。值得一提的是，其中一名患者的 PSA 水平下降幅度尤為顯著。通過(guò)細(xì)致的影像分析，我們還觀察到部分接受治療的患者已經(jīng)顯示出積極的治療反應(yīng)。

在 14 名接受 CAR T 細(xì)胞療法的患者中，有 5 人患有輕度或中度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這種綜合征可由免疫細(xì)胞迅速向血液中釋放大量細(xì)胞因子引發(fā)，是 CAR T 細(xì)胞療法的一種常見(jiàn)副作用。CRS 是一種可以進(jìn)行治療的副作用。

在為期 28天 的監(jiān)測(cè)期后，CAR T 細(xì)胞未能持續(xù)維持高濃度水平，限制了療法的有效性。這已經(jīng)成為了實(shí)體瘤 CAR T 細(xì)胞領(lǐng)域普遍存在的一個(gè)難題。為了解決這一問(wèn)題，研究人員正計(jì)劃再希望之城未來(lái)的試驗(yàn)中實(shí)施這一療法，該試驗(yàn)現(xiàn)已開(kāi)放招募。

一位曾接受過(guò)多種療法的患者對(duì) CAR T 細(xì)胞療法反應(yīng)良好。他的 PSA 水平下降了 95%，骨骼和軟組織中的癌細(xì)胞也有所減少。這種良好反應(yīng)持續(xù)了大約八個(gè)月。

Dorff 博士興奮地說(shuō)道：“患者的結(jié)果十分令人鼓舞，我們非常感謝他以及其他患者及其家屬參與我們的研究。我們計(jì)劃繼續(xù)采用這種療法，增加CAR T細(xì)胞的數(shù)量，并繼續(xù)仔細(xì)監(jiān)測(cè)是否存在任何健康問(wèn)題，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為這可以提高療法的有效性?！?

這項(xiàng) Ib 期試驗(yàn)采用 PSCA-CAR T 細(xì)胞療法與放射治療相結(jié)合的方法，以增強(qiáng)抗腫瘤活性，計(jì)劃招募多達(dá) 24 名患者。

希望之城是 CAR T 細(xì)胞療法領(lǐng)域公認(rèn)的領(lǐng)導(dǎo)者，自 20 世紀(jì) 90 年代末開(kāi)始實(shí)施 CAR T 計(jì)劃以來(lái)，已治療了近 1,500 名患者。該機(jī)構(gòu)仍然是世界上 CAR T 細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目最全面的機(jī)構(gòu)之一，目前正在進(jìn)行的 CAR T 臨床試驗(yàn)約有 70 項(xiàng)，包括 13 種不同的實(shí)體瘤類型。這些試驗(yàn)采用了希望之城開(kāi)發(fā)的療法和業(yè)界贊助的產(chǎn)品。最近發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上的一項(xiàng)研究介紹了希望之城治療腦腫瘤的 CAR T 細(xì)胞療法。

希望之城在其洛杉磯院區(qū)的細(xì)胞療法生產(chǎn)中心制造 CAR T 細(xì)胞。

前列腺癌基金會(huì)為這項(xiàng)試驗(yàn)提供了資助。